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jueves, 14 de marzo de 2013

Neurodesarrollo: un largo camino

El proceso del neurodesarrollo opinan algunos, comienza desde mucho antes de la concepción ya que depende de las células primarias y sus condiciones para que pueda desarrollarse de manera correcta el Sistema Nervioso Central.

La carrera comienza con el encuentro entre el espermatozoide y el óvulo. Ambas células deberán contener una carga genética específica y determinada para evitar que pueda existir borramiento, traslape, mosaicismo o falta de alelos u otras partes del material genético. Ambas células combinan su material y dan como resultado una sola célula

Tambien se sabe que debe existir una correcta carga protéinica para asegurar el éxito de la concepción.
 
Es así que lo que genera la diversidad de razas y de rasgos físicos es la recombinación genética a la que cada generación se somete, pero cada individuo es genéticamente diferente a todos los demás (excepto si tiene un gemelo idéntico), ya que la variedad de óvulos o espermatozoides que se forman a lo largo de la vida es tan grande que para fines prácticos, solo se puede decir que ninguno de ellos es igual al otro. Así, las mutaciones son la materia prima de la diversidad genética, pero está es aún mayor y menos controlable en las especies con reproducción sexual, que todo el tiempo enfrenta genomas diferentes.


Posterior a este proceso se dice que surge la Meiosis el cual es un proceso de división celular en el cual una célula diploide (2n) experimenta dos divisiones sucesivas, con la capacidad de generar cuatro células haploides (n).
Este proceso se lleva a cabo en dos divisiones nucleares y citoplasmáticas, llamadas primera y segunda división meiótica o simplemente meiosis I y meiosis II. Ambas comprenden profase, metafase, anafase y telofase.

En la interfase se duplica el material genético comaprtido mientras que en lameiosis I los cromosomas homólogos se reparten en dos células hijas, se produce el fenómeno de entrecruzamiento.
Una vez que se pasa de esta fase, es posible el comienzo de la meiosis II, al igual que en una mitosis, cada cromátida migra hacia un polo. El resultado son 4 células hijas haploides (n).

Durante la meiosis los miembros de cada par homólogo de cromosomas se emparejan durante la profase, formando bivalentes. Durante esta fase se forma una estructura proteica denominada complejo sinaptonémico, permitiendo que se produzca la recombinación entre ambos cromosomas homólogos. 

Posteriormente se produce una gran condensación cromosómica y los bivalentes se sitúan en la placa ecuatorial durante la primera metafase, dando lugar a la migración de n cromosomas a cada uno de los polos durante la primera anafase. 

Esta división reduccional es la responsable del mantenimiento del número cromosómico característico de cada especie.


En la meiosis II, las cromátidas hermanas que forman cada cromosoma se separan y se distribuyen entre los núcleos de las células hijas. Entre estas dos etapas sucesivas no existe la etapa S (replicación del ADN). La maduración de las células hijas dará lugar a los gametos.

Algo importante a destacar en este sentido es que el genoma de un ser humano normal está formado por 23 pares de cromosomas, los heredados por la madre y los heredados por el padre que forman cada par, pero en total existen 24 pares de cromosomas por que 2 corresponden a los cromosomas sexuales el X y el Y, que se conjuntan en XX si se es mujer y en XY si se es un varón.
 
Todo esto ocurre en un periodo relativamente corto y apesar de ser un proceso necesario para la reproducción de la especie humana, no es un proceso perfecto, a veces los errores en la meiosis son responsables de las principales anomalías cromosómicas. 

La meiosis consigue mantener constante el número de cromosomas de las células de la especie para mantener la información genética. En general,los miembros de un par de cromosomas no se encuentran en estrecha cercanía ya sea en la célula en reposo o durante la división mitótica.El único momento en que entran en intimo contacto es durante las divisiones meióticas o de maduración de las células germinativas.
Este proceso continua durante las siguientes semanas las células comienzan a migrar y dan paso a otro proceso llamado Se denomina fase de proliferación celular a aquella en la que las células que componen el SN (neuronas y células gliales) se originan o nacen.
De las diferentes fases de la morfogénesis es esta la que propiamente se puede considerar como la fase de la neurogénesis.
Ya que se sabe que el desarrollo del cerebro humano comienza muy precozmente, alrededor de la 3° a 4° semana de edad gestacional y continúa, aunque a un ritmo decreciente, hasta la adultez. Y este desarrollo se caracteriza por la ocurrencia de 2 eventos organizacionales mayores. 

El primero se inicia con la concepción e incluye los eventos de neuroregulación, proliferación, migración, y diferenciación, el segundo se presenta después del nacimiento. Se ha propuesto que estos eventos son controlados por factores genéticos y epigenéticos (fenómenos no mutacionales pero que varían la expresión de un gen, tales como el desarrollo de proteínas o el bloqueo de ciertas neurotransmisores) que originan estructuras neurales sensibles a influencias externas.

En los seres humanos esta fase del desarrollo se da en la cuarta semana de gestación a partir del neuroepitelio, que está formado por las llamadas células madre del SNC. Esas células madre producen las llamadas células progenitoras, que a su vez darán neuronas inmaduras o glioblastos. Una vez nacen las neuronas, que como ha quedado dicho son todavía inmaduras, pierden su capacidad reproductora. Los glioblastos, sin embargo, conservan su capacidad reproductora toda la vida.

Esta fase abarca hasta aproximadamente el quinto mes de gestación, si bien no cabe olvidar que no ocurre simultáneamente en todo el tubo neural, sino que cada región tiene su propio periodo de neurogénesis. El proceso no acaba ahí, sino que para que propiamente podamos hablar del sistema nervioso las células que lo componen aún deben pasar por diferentes momentos.

Tras esta fase de proliferación celular se produce la migración celular, en las que las células nerviosas migran hasta su ubicación definitiva; la glía radial es el soporte a través del cual las neuronas pueden alcanzar su ubicación definitiva.

Las células en estas fases aún son indiferenciadas, por lo que pasan a la fase de diferenciación neuronal para adquirir las características morfológicas y fisiológicas de la neurona madura. Asimismo, se establecen las diferentes conexiones (sinapsis), si bien en el desarrollo se establecen muchísimas más sinapsis de las necesarias durante la sinaptogénesis, con lo que muchas de esas conexiones son posteriormente eliminadas. 

Además, durante el desarrollo fetal el ser humano crea muchas más neuronas de las que necesita, por lo que las que funcionalmente resultan superfluas mueren (esta muerte neuronal se conoce como apoptosis neuronal y puede alcanzar a entre el 25 y el 75% de las neuronas creadas).

Es así que la formación del tejido nervioso comienza con la formación de un simple tubo, el llamado tubo neural y a partir de la inducción del neuroectoderma (esto es parte del ectodermo que es la capa celular primaria más externa del embrión que origina los sistemas nerviosos central y periférico, incluidas algunas células gliales), este proceso ocurre en el humano entre la tercera y cuarta semana gestacional. 

Una vez formado el tubo neural se produce una diferenciación en tres dimensiones: la primera da lugar a la medula espinal, la segunda va a dar lugar al tallo y tronco cerebral, así como al cerebelo, mientras que la tercera porción desarrollará los hemisferios cerebrales. A esta etapa se le llama proencefálica proceso que se produce entre la quinta y décima semana gestacional y durante el cual se desarrolla una activa neurogénesis (desarrollo de neuronas) a partir de células precursoras neuronales, que tienen una característica especial y es que no maduran y no proliferan, pues habrá que esperar el siguiente momento para tal diferenciación.
Entre la octava y décimo octava semana gestacional, se produce una activa proliferación neuronal, las células precursoras comienzan a diferenciarse para producir nuevas células precursoras y células neuronales que se diferencian a neuronas propiamente tales y a células gliales (astrocitos y oligodendrocitos). 


La velocidad de proliferación en este período es impresionante ya que se forman alrededor de 200.000 neuronas por minuto. Sin embargo esta ocurre poco a poco, después de pasar por varios ciclos de división celular, esta se detiene. Aun cuando se desconoce lo que pone en marcha y posteriormente detiene al mecanismo de proliferación en cualquier región, es claro que los periodos están rígidamente determinados, sin embargo, lo qué determina esta diferenciación es aún un misterio, aunque que se sabe que depende de factores neuronales específicos de la región del cerebro donde ocurre y de las funciones que ejercerá. 

Las células diferenciadas comienzan a emigrar desde las zonas ventriculares (centrales) hacia las zonas más periféricas del cerebro en formación (neocorteza). Esto es, las que comienzan primero ocupan las capas más profundas de las capas de la corteza, mientras que las que comienzan más tardíamente, ocupan las capas más superficiales.

Así entre el 2º y 4º mes de vida intrauterina se produce una explosión de la proliferación celular, conocida como neurogénesis, mientras que en entre el 3º y 5º mes ocurre la migración de las neuronas, guiadas por procesos gliales en base a señales químicas y por factores de crecimiento neural, mediados por genes reguladores que determinan la actividad de otros genes en una secuencia definida y por lapsos precisos y en regiones específicamente determinadas. 

Es entonces cuando se producen las malformaciones cerebrales que se relacionan a trastornos de la organización cerebral, incluyendo la migración neuronal tardía.

Esta emigración radial de las neuronas hacia la periferia utiliza las células gliales como guía ya que estas forman un andamiaje que facilita el movimiento de las neuronas. La emigración neuronal se produce en dos regiones principalmente, en el tálamo e hipotálamo, donde las neuronas más antiguas son empujadas por las neuronas más nuevas, por lo cual las primeras se ubicarán en la periferia.

En cambio, en las regiones del cerebro de estructura laminar, como es el caso de la corteza y el cerebelo, las neuronas mas jóvenes emigran traspasando a las más antiguas, con lo cual estas últimas van a quedar mas cerca del neuroepitelio y las mas jóvenes en la periferia.

El proceso de emigración neuronal ocurre entre la décimo segunda y la vigésimo cuarta semana gestacional. 


Durante la neurogénesis y la emigración neuronal aproximadamente un 50% de las neuronas sufren apoptosis, esto es mueren en forma programada, probablemente porque no siguen el curso de emigración correcto y/o porque no reciben los estímulos adecuados, la respuesta correcta aún es un misterio. 

Una cierta proporción de las neuronas que sobreviven (20%) emigra horizontalmente y una vez finalizada la emigración radial, para permitir la formación de la laminación (segmentación) cortical, es así que las neuronas buscan su camino, motivadas por estímulos químicos (los factores neurotróficos), prolongando su estructura en uno de sus extremos, lo que origina los llamados conos de crecimiento axonal.

En forma simultánea a la emigración neuronal se produce la sinaptogénesis(formación de sinapsis), aunque esta es muchísimo más intensa entre la duodécima y la duodécimo cuarta semana gestacional, pero persiste en forma muy activa hasta el octavo o noveno mes post natal.

Es interesante destacar que la sinaptogénesis pre natal está determinada principalmente por el patrimonio genético del individuo. Sin embargo, en la etapa post natal la sinaptogénesis también es afectada por las experiencias sensoriales, particularmente por el proceso de aprendizaje. 

Así, durante la pubertad, se produce una especie de congelamiento de la neurogénesis, el cual se ha asociado a la adquisición del carácter propio y particular de cada individuo. La mielinización es un proceso tardío que se inicia en forma mas intensa a partir de la 40ava semana, se produce en la sustancia blanca y en las neuronas periféricas
 
La neurogénesis y las etapas posteriores asociadas a este proceso morfogénico conducen a la formación de aproximadamente 100 mil millones de neuronas en un cerebro adulto y a varios trillones de sinapsis. 

Esto implica que un número importante de los 30.000 genes que poseemos deben estar involucrados en este complejo proceso, expresándose coordinadamente en forma simultánea y/o secuencial. Sin embargo, aún no se ha logrado comprender este prodigioso proceso, ya que una región que posee 20.000 genes, solo forma 302 neuronas y el tejido nervioso que forman dista mucho de tener la funcionalidad del cerebro humano.
 
El número de células generadas en el cerebro fetal es entre un 30 y un 70% superior al número de neuronas del adulto. Las células sobrantes sobreviven por un período de días a semanas, tras lo cual, en forma espontánea, se inicia una cascada de cambios degenerativos y un proceso fisiológico de muerte celular programada. 

 En la imagen siguiente, es posible observar las diferencias entre el nacimiento y los dos años de desarrollo, aunque parece que hay mayor maraña neuronal, en realidad lo que se encuentran son menos neuronas con mayor cantidad de redes neuronales, conexiones entre neuronas, es decir comunicación interneuronal, con lo cuál se permite una red más firme que procure habilidades más específicas.

En este sentido, se ha encontrado que la eliminación selectiva de las conexiones sinápticas, es un proceso fundamental en el desarrollo cognitivo del niño, ya que se ha observado relación entre los cambios de la sustancia gris del lóbulo frontal y la evolución en la realización de tareas cognitivas.
 
Durante la fase de aceleración, se produce un gran aumento de prolongaciones dendríticas y sus pequeñas ramificaciones, lo que se ha llamado arborización dendrítica, que forman numerosas sinapsis, de modo tal que todas las células y sus prolongaciones se disponen en capas y se orientan, al mismo tiempo que se produce la muerte celular programada y la diferenciación y especialización neuronal, todo esto dependiendo de las interacciones con el medio ambiente y de factores genéticos.

Así se encuentran crestas de las ramificaciones neuronales, los picos de densidad se presentan en diferentes edades pero también en distintas zonas cerebrales. 

De este modo se observan un rápido y denso desarrollo tanto en la corteza visual y la auditiva entre los 3 y 4 meses postnatales y la máxima densidad, alrededor del año de vida. Por el contrario, el crecimiento de la zona prefrontal se presenta a la misma edad, pero el pico máximo se alcanza hasta después del primer año de vida. Las únicas excepciones son las células granuladas del bulbo olfatorio, el cerebelo y el hipocampo, que continúan su génesis después del nacimiento y continúan por toda la vida.

Cerebralmente, la mielinización, que es un recubrimiento de las conexiones neuronales por una membrana especializada que permite una adecuada transmisión de los impulsos nerviosos, es fundamentalmente un hecho post natal, que ocurre en ciclos, con una secuencia ordenada predeterminada, para con ello comenzar las conexiones neuronales, las más importantes, que servirán de base para todo el desarrollo posterior. 

De este modo, la mielinización contribuye en gran medida a mejorar la funcionalidad del cerebro ya que produce un incremento en la velocidad de conducción de los impulsos nerviosos. En este sentido se ha encontrado que hay un incremento de la sustancia blanca a lo largo de la niñez, lo que probablemente refleja el aumento de la mielinización.

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